COVID-19 è un virus del bambino. Consiste di solo 29 proteine. Nonostante questo, il coronavirus ha già ucciso 80.000 persone e ha fatto scherzare il mondo intero. Inoltre, ci sono pochissimi punti deboli che possono essere sfruttati. Atlantic scrive di ciò che gli scienziati hanno già appreso sul virus e di come intendono combattere la nuova malattia.
Ventinove. Questa è la quantità massima di proteine nell'arsenale del nuovo coronavirus per attaccare le cellule umane. Cioè, 29 proteine contro decine di migliaia di proteine che compongono un corpo umano molto più complesso e finemente organizzato. 29 proteine che hanno catturato abbastanza cellule in organismi sufficienti per uccidere oltre 80.000 persone e mettere il mondo in attesa.
Se diventa possibile fermare COVID-19 (con l'aiuto di un vaccino, un trattamento, un farmaco), ciò sarà fatto bloccando tali proteine in modo che non possano catturare, sopprimere e bypassare il meccanismo cellulare umano. Il coronavirus, con le sue pietose 29 proteine, può sembrare una piccola cosa primitiva, ma è questo che lo rende così difficile da combattere. Ha pochissime debolezze da sfruttare. In confronto, i batteri possono contenere centinaia di proteine.
Gli scienziati stanno cercando di trovare vulnerabilità per il coronavirus SARS-CoV-2, che causa la malattia COVID-19, poiché è stato scoperto che ha causato casi misteriosi di polmonite a Wuhan, in Cina, a gennaio. In tre brevi mesi, i laboratori di tutto il mondo sono stati in grado di prendere di mira singole proteine, calcolando e disegnando alcune delle loro strutture atomo per atomo a velocità record. Altri ricercatori stanno esaminando le librerie molecolari e il sangue delle persone guarite, alla ricerca di sostanze che possano legare e sopprimere saldamente queste proteine virali. Più di 100 farmaci approvati e sperimentali vengono ora testati per il loro utilizzo contro COVID-19. A metà marzo, al primo volontario è stato iniettato un vaccino sperimentale dell'azienda Moderna.
E alcuni ricercatori stanno testando come queste 29 proteine interagiscono con diverse parti della cellula umana. L'obiettivo della ricerca è trovare farmaci che attaccano l'ospite, ma non il virus. Sembra molto lontano dalla lotta contro un virus, ma tali ricerche consentono di monitorare il ciclo di replicazione del virus. A differenza dei batteri, i virus non possono copiare se stessi. "Il virus utilizza meccanismi di trasporto", afferma il microbiologo Adolfo García-Sastre della Icahn School of Medicine del Mount Sinai Medical Center. Inducono le cellule dell'ospite a copiare i loro genomi virali e produrre le loro proteine virali.
Un'idea è quella di interrompere questo tipo di lavoro iniziato per volere del virus senza interferire con il normale funzionamento della cellula. Qui è quasi impossibile tracciare un'analogia con un antibiotico per combattere il SARS-CoV-2, che uccide indiscriminatamente le cellule batteriche estranee. "Penso che sia più simile alla terapia del cancro", mi ha detto Kevan Shokat, un farmacologo dell'Università della California, a San Francisco. In altre parole, possiamo parlare della distruzione selettiva di cellule umane che sono diventate selvagge. Ciò consente di affrontare obiettivi aggiuntivi, ma solleva anche un problema. È molto più facile per un farmaco capire la differenza tra una persona e un batterio che tra una persona e una persona che ha subito un attacco di virus.
Pertanto, i farmaci antivirali raramente diventano la "cura miracolosa" che gli antibiotici sono per combattere i batteri. Il farmaco Tamiflu, ad esempio, può ridurre la durata della SARS di uno o due giorni, ma non può curare completamente la malattia. I farmaci per l'HIV e l'epatite C devono essere miscelati con due o tre altri farmaci perché il virus può mutare rapidamente e diventare resistente. La buona notizia su SARS-CoV-2 è che non muta molto rapidamente per gli standard virali. Nel corso della malattia, puoi scegliere altri bersagli per il trattamento.
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Impedire al virus di entrare nella cellula
Cominciamo da dove appare il virus. Il virus viene ingannato nella cellula ospite. SARS-CoV-2 è ricoperto da picchi di proteine simili a lecca-lecca. Le punte di queste spine possono legarsi al recettore ACE2, che è presente in alcune cellule umane. È a causa di queste proteine spike che i coronavirus del gruppo che include SARS-CoV-2, MERS-CoV (coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente) e SARS (virus della SARS) hanno preso il nome - dopotutto, creano una sorta di corona. Questi tre coronavirus sono così simili a causa delle loro proteine spike che gli scienziati stanno utilizzando una strategia per trattare MERS e SARS per combattere SARS-CoV-2. Gli studi clinici del vaccino di Moderna sono stati in grado di iniziare così rapidamente perché si basano su ricerche precedenti sulla proteina MERS.
La proteina spike è anche al centro della terapia con anticorpi. Tali trattamenti possono essere sviluppati più velocemente di una nuova pillola, perché in questo caso è coinvolta la forza del sistema immunitario umano. Il sistema immunitario costringe un composto proteico chiamato anticorpi a neutralizzare proteine estranee come quelle trasportate da un virus. Alcuni ospedali americani stanno cercando di trasfondere pazienti con plasma ricco di anticorpi da coloro che hanno contratto con successo COVID-19. Al giorno d'oggi, i team di ricerca e le aziende biotecnologiche stanno anche testando il plasma delle persone guarite per determinare gli anticorpi che possono essere prodotti in grandi quantità nelle fabbriche. La proteina spike è un bersaglio perfettamente logico per gli anticorpi, perché ce n'è molta al di fuori del virus. Ancora una volta, le somiglianze tra SARS-CoV-2 e SARS sono vantaggiose qui."È così simile alla SARS che abbiamo ottenuto un vantaggio e siamo partiti in vantaggio", afferma Amy Jenkins, Program Manager della Defense Advanced Research Projects Agency, che finanzia quattro diversi team che lavorano sulle terapie anticorpali. per il trattamento di COVID-19.
Ma il virus SARS-CoV-2 non è sufficiente solo per attaccare la sua proteina spike al recettore per entrare nella cellula. In effetti, la colonna vertebrale è passiva finché non si divide in due. Il virus utilizza un altro enzima umano, ad esempio furin o TMPRSS2 (un nome dissonante), che attiva inavvertitamente la proteina spike. Alcuni farmaci sperimentali sono progettati per impedire a questi enzimi di svolgere involontariamente il lavoro del virus. Un possibile meccanismo per l'hype dell'idrossiclorochina, farmaco contro la malaria, su cui Trump è fissato, è proprio la soppressione dell'attività delle spine.
Quando la proteina spike viene attivata, SARS-CoV-2 si fonde con la membrana della cellula ospite. Inietta il suo genoma e vi entra.
Interferire con la riproduzione del virus
Per una cellula umana, il genoma nudo di SARS-CoV-2 sembra essere un tipo specifico di RNA, una molecola che di solito fornisce istruzioni per creare nuove proteine. Pertanto, la cellula umana, essendo come un soldato che ha ricevuto un nuovo ordine, inizia obbedientemente a produrre nuove proteine virali e compaiono nuovi virus.
La replica è un processo complesso che i farmaci antivirali possono influenzare. "Ci sono molte, molte proteine coinvolte … e molti potenziali bersagli stanno emergendo", afferma la virologa Melanie Ott, che lavora presso Gladstone Research e presso l'Università della California, San Francisco. Ad esempio, il farmaco antivirale sperimentale Remdesivir, che è in fase di sperimentazione clinica per la sua idoneità al trattamento di COVID-19, colpisce una proteina virale che copia l'RNA, quindi il processo di copia del genoma viene interrotto. Sono necessarie altre proteine proteasi virali per rilasciare proteine virali che sono collegate in un lungo filamento in modo che possano staccarsi e aiutare il virus a replicarsi. E alcune proteine aiutano a modificare il rivestimento interno della cellula umana,creando bolle lì che si trasformano in piccole fabbriche di virus. "Il meccanismo di replicazione si trova sulla busta, e poi improvvisamente inizia a produrre tonnellate di RNA virale, facendolo più e più volte", mi ha detto Matthew Frieman, un virologo della Facoltà di Medicina dell'Università del Maryland.
Oltre alle proteine che aiutano il virus a replicarsi e alle proteine spike che compongono la capsula esterna del coronavirus, SARS-CoV-2 ha una serie di "proteine accessorie" molto misteriose che sono uniche e uniche per questo virus. Se capiamo a cosa servono queste proteine accessorie, gli scienziati possono scoprire altri modi in cui SARS-CoV-2 interagisce con la cellula umana, ha detto Freeman. È possibile che le proteine accessorie aiutino il virus a bypassare in qualche modo la naturale difesa antivirale della cellula umana. In questo caso, questo è un altro potenziale obiettivo per il farmaco. "Se interrompi questo processo", ha detto Freeman, "puoi aiutare la cellula a sopprimere il virus".
In modo che il sistema immunitario non fallisca
Molto probabilmente, i farmaci antivirali sono più efficaci nelle prime fasi dell'infezione, quando il virus ha infettato poche cellule e ha fatto poche copie di se stesso. "Se i farmaci antivirali vengono somministrati troppo tardi, il rischio è che la componente immunitaria sia già rotta a questo punto", dice Ott. Nel caso specifico del COVID-19, quei pazienti che si ammalano gravemente e subiscono incurabilmente la cosiddetta tempesta di citochine, quando la malattia innesca una risposta immunitaria violenta e incontrollata. Questo è innaturale, ma una tempesta di citochine può colpire ulteriormente i polmoni, a volte in modo molto grave, poiché provoca l'accumulo di liquido nei tessuti. Stephen Gottschalk, immunologo del St. Jude Children's Research Hospital, ne parla. Quindi,Un altro modo per combattere COVID-19 è prendere di mira la risposta immunitaria, non il virus stesso.
Una tempesta di citochine non si verifica solo durante COVID-19 e altre malattie infettive. È possibile in pazienti con malattie ereditarie, con malattie autoimmuni, in coloro che hanno subito trapianto di midollo osseo. Quei farmaci che calmano il sistema immunitario in questi pazienti vengono ora riorientati per combattere il COVID-19 attraverso studi clinici. Il reumatologo dell'Università dell'Alabama Randy Cron ha in programma di condurre piccoli studi sull'immunosoppressore Anakinra, che viene attualmente utilizzato per trattare l'artrite reumatoide. Anche altri farmaci disponibili in commercio come tocilizumab e ruxolitinib, che sono stati sviluppati per il trattamento dell'artrite e del midollo osseo, sono in fase di riconversione. Combattere un'infezione virale sopprimendo il sistema immunitario è piuttosto problematico,perché il paziente deve essere liberato del virus allo stesso tempo.
Inoltre, dice Crohn, le statistiche della malattia COVID-19 indicano che la tempesta di citochine durante questa malattia è unica, anche se confrontata con altre infezioni respiratorie come l'influenza. "Inizia molto rapidamente nei polmoni", dice Krohn. Ma allo stesso tempo colpisce meno altri organi. I biomarcatori di una tale tempesta di citochine non sono "terribilmente" alti come al solito, sebbene i polmoni siano gravemente colpiti. Dopo tutto, COVID-19 e il virus che causa questa malattia sono sconosciuti alla scienza.
La ricerca iniziale per creare farmaci per COVID-19 si concentra sul riutilizzo dei farmaci esistenti, perché in questo modo un paziente in un letto d'ospedale può ottenere qualcosa più velocemente. I medici conoscono già i loro effetti collaterali e le aziende sanno come produrli. Ma è improbabile che questi farmaci riproposti siano una panacea per COVID-19, a meno che i ricercatori non siano incredibilmente fortunati. Tuttavia, questi farmaci possono aiutare un paziente con una forma lieve della malattia, impedendogli di svilupparsi in una forma grave. Questo rilascerà un ventilatore. "Nel tempo, otterremo sicuramente un grande successo, ma per ora abbiamo bisogno di qualcosa per iniziare", afferma Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
