Sergei Medvedev: Quando ero bambino e ragazzo, ricordo come i giornali strombazzassero continuamente: qualcosa sta per succedere quando il genoma umano sarà decifrato, quando tutti questi blocchi e mattoni diventeranno chiari … E ora il genoma umano è stato decifrato - e poi? Appare una scienza chiamata "bioinformatica". Cos'è? Il genoma umano decodificato è una sorta di costruttore, Lego, da cui viene creata la vita umana? Il nostro ospite è Mikhail Gelfand, bioinformatist, capo del programma di Master Biotecnologie presso Skoltech, vicedirettore dell'Istituto per i problemi di trasmissione delle informazioni dell'Accademia delle scienze russa.
Mikhail Gelfand: Sono anche professore presso la Facoltà di Informatica presso la Scuola Superiore di Economia e presso la Facoltà di Bioingegneria e Bioinformatica dell'Università Statale di Mosca.
A quanto ho capito, ci sono tre miliardi di lettere nel genoma. Conosciamo il codice: cosa possiamo fare con questo codice? Questa è una specie di libro di cucina della vita, possiamo ora cucinare un umano, un omuncolo da una provetta?
- Questo è il ricettario della vita, nel senso che la vita può riprodursi secondo le ricette contenute in questo libro. Non sappiamo come, siamo cattivi cuochi in questo senso.
In generale, questa metafora con la decifrazione e la lettura del genoma non ha molto successo, perché la decifrazione presuppone la comprensione, e finora si capisce abbastanza male. Abbiamo imparato a riprodurre la molecola ereditaria del DNA che era in una cellula vivente, e poi in una provetta, in un computer, sappiamo in quale ordine queste lettere sono combinate in questa molecola. Ma capire il significato è una cosa leggermente diversa.
La bioinformatica è apparsa come una scienza indipendente esattamente quando la biologia ha iniziato gradualmente a trasformarsi da una scienza che lavora con oggetti separati in una scienza in cui ci sono molti dati. In questo momento, diventa necessario memorizzare, comprendere, analizzare questi dati e fare qualcosa con essi.
Riguarda gli anni?
- Nel 1977, abbiamo sviluppato metodi per determinare la sequenza del DNA (dico specificamente: non "decodifica", ma "determinazione della sequenza"). La bioinformatica ha cominciato ad emergere, a quanto pare, nei primi anni '80. Sono stato terribilmente fortunato: quando mi sono laureato all'università nel 1985, c'era un campo così meraviglioso in cui non c'era bisogno di imparare niente, è iniziato da zero, puoi semplicemente prenderlo e farlo. Questo è molto raro nella storia.
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Utilizza più metodi matematici?
- I metodi in esso contenuti sono matematici nel seguente senso: devi pensare. In alcuni punti ci sono bellissimi algoritmi, belle statistiche, ma, in linea di principio, la matematica è abbastanza banale, non ci sono bacchette magiche matematiche lì. Hai bisogno di un'abilità per tenere a mente molte cose e cercare di spiegarle in modi diversi, e la seconda abilità è fare semplici domande. In questo senso, l'insegnamento della matematica è stato molto utile per me, non tanto, forse, l'istruzione, quanto la comunicazione con mio nonno Izrail Moiseevich Gelfand, che era un matematico e ha lavorato molto nella biologia sperimentale.
Ora il genoma è registrato, la sequenza è determinata - cosa possiamo fare da questo? Ho sentito che c'è una nuova tecnologia: possiamo prendere una catena genetica e aggiustarla, inserendone invece una buona. Cioè, possiamo operare con queste lettere?
- CRISPR è una tecnica di ingegneria genetica, una delle tecnologie molto avanzate e molto moderne che consente di eseguire manipolazioni molto precise e specifiche.
Le persone hanno solo più opportunità. In linea di principio, le persone sapevano come inserire e rimuovere i geni prima, era solo più difficile sperimentalmente, nessuna manipolazione era tecnicamente fattibile. Ora il set di strumenti si è ampliato. Era possibile costruire case, come a Sparta, solo con un'ascia, e ora c'è anche una sega e persino un seghetto alternativo, puoi ritagliare delle bellissime fasce. In questo senso, il progresso tecnologico è molto ampio, ma finora non molto significativo. Capiamo alcune cose: che esiste una semplice malattia monogenica in cui un singolo gene è rotto - è chiaro che se lo aggiusti, avrai un embrione normale.
E questo è già in trattamento?
- No, non è curato, non puoi manipolare embrioni umani - è semplicemente proibito dalla legge.
Ma, a quanto ho capito, si sta muovendo. In Inghilterra hanno permesso - con embrioni fino a 11 giorni …
- In Cina non lo chiederanno nemmeno a nessuno. Non puoi rallentare la pista di pattinaggio mettendo le tartarughe sotto di essa: ti dispiace per le tartarughe, ma la pista di pattinaggio sarà vuota. In questo senso, ovviamente, si muoverà, ma l'umanità ha bisogno di comprenderlo. Questa è una cosa davvero seria che necessita di riflessione.
Non è la prima. Quando l'ingegneria genetica era appena iniziata a metà degli anni '70, quando divenne chiaro che i genomi potevano essere manipolati (allora ancora batterici), c'era già un problema serio: ad esempio, avevano paura che avrebbero prodotto accidentalmente del superbatterio e avrebbe mangiato tutti. Ci sono state conferenze speciali in cui sono state sviluppate regole per ciò che facciamo e ciò che non facciamo. Ogni nuovo set di strumenti amplia le opportunità, aumenta la responsabilità e deve essere compreso.
Solleva questioni etiche …
- E se parliamo di bioinformatica, tornando a quanto hai chiesto, allora c'è una storia leggermente diversa. Ci sono due aspetti. Si è scoperto che possiamo rispondere ad alcune domande biologiche classiche semplicemente su un computer.
Faccio molta genomica dei batteri. Ci sono molti batteri con cui è stato fatto un esperimento nella loro vita, ovvero è stata determinata la sequenza del genoma. Di loro sappiamo molto: cosa mangiano, cosa non possono mangiare, come respirano, cosa hanno bisogno di aggiungere all'ambiente, senza il quale non possono sopravvivere, ma non possono farlo da soli, e così via.
Quanto è più semplice il genoma batterico rispetto al genoma umano?
- Non è così critico. Condividiamo il 30% dei geni con E. coli. In base al numero di geni, un batterio tipico è migliaia e una persona è 25 mila.
Sai bene quale gene è responsabile di cosa nei batteri?
- Non del tutto, ma sappiamo molto.
Molto più di una persona?
- In percentuale - ovviamente.
La seconda cosa che è apparsa (e questa, ancora una volta, è legata allo sviluppo tecnologico nella biologia sperimentale) e richiede comprensione in bioinformatica, è che possiamo guardare l'intera cellula. Una cosa classica: uno studente laureato studia una certa proteina, conosce i partner di questa proteina, sa come questa proteina interagisce con il DNA, se interagisce con esso, sa quando il gene di questa proteina è acceso e quando spento. Questa è una tesi a tutti gli effetti, diversi articoli scientifici su una proteina. E poi compaiono metodi che ti permettono di rispondere alle stesse domande per tutte le proteine contemporaneamente. Per la prima volta, abbiamo un'immagine integrale di come funziona la cellula; ora è molto imperfetta.
C'è una proteina che non ti è familiare, ma puoi prevedere guardando il suo genoma …
- Queste sono due domande diverse. Siamo in grado di prevedere le funzioni delle proteine senza fare alcun esperimento con esse. Questa è una bellissima bioinformatica basata su tutti i tipi di considerazioni evolutive.
In base al suo profilo genetico?
- La proteina è ciò che è codificato in un gene, quindi è meglio parlare di un gene: in base a chi è questo gene, a chi appare questa proteina da almeno un po 'conosciuta, su come viene regolata quando viene attivata e si spegne.
Lo stesso si può probabilmente fare per una persona?
- È più difficile. Tecnicamente puoi.
Guarda il genoma di una persona a livello embrionale e dì: crescerà un genio o crescerà Down
- Questa è una storia sul fatto che la funzione di una proteina è generalmente sconosciuta, non se ne sapeva nulla e possiamo prevederlo. E quello di cui stai parlando è un noto insieme di proteine, ma con alcune variazioni - questa è una storia leggermente diversa.
L'uomo è costituito da proteine note
- In parte noto, in parte no. Si è scoperto che abbiamo molte informazioni eterogenee su come funziona la cellula. Le informazioni sono molto imperfette, ogni singolo piccolo fatto può facilmente rivelarsi sbagliato, ma nel complesso sono comunque corrette. E da questo si può provare a descrivere la cellula nel suo insieme.
La biologia molecolare è stata a lungo rimproverata dai filosofi per essere una scienza riduzionista. Qui stai guardando l'elefante in parti: qualcuno studia la gamba, qualcuno - la coda, qualcuno - il tronco e non viene aggiunta un'immagine completa. Adesso comincia a prendere forma per la prima volta. Uno dei risultati paradossali di ciò è che la nostra conoscenza e comprensione in senso assoluto sta aumentando molto rapidamente. Il progresso in biologia è sorprendente: sappiamo molto di più di quanto sapevamo 10 o 20 anni fa, nemmeno molte volte, ma ordini di grandezza in più.
Ma l'area dell'ignoranza sta crescendo ancora più velocemente. Cioè, la nostra conoscenza relativa è in realtà, a mio avviso, in diminuzione, poiché diventa chiaro che ci sono spazi così aperti su cui dieci anni fa semplicemente non pensavamo che ciò potesse accadere. E ora vediamo che lo è, ma non sappiamo cosa farne. Questo è terribilmente bello.
È chiaro chi sarà Down: un cromosoma in più. Ma chi sarà e chi non sarà un genio, non sappiamo come prevedere e ringraziare Dio. Non siamo nemmeno bravi a prevedere la crescita.
Queste informazioni non vengono accumulate?
- Ovviamente.
È possibile, ad esempio, confrontare il comportamento di una persona, il suo profilo nei social network con il suo profilo genetico?
Non lo so, ma i tratti psicologici sono parzialmente determinati dal genoma e possono essere previsti un po '.
In parte dal genoma, in parte dalla società
- Società, alcune circostanze della vita … In genetica, questa è una cosa sviluppata, puoi quantificare il contributo dei fattori genetici a un tratto particolare. Prendiamone uno: io. Ho gli stessi genomi in tutte le cellule, ma le mie cellule sono diverse.
Cioè, a un certo punto, i genomi capiscono in quale cellula svilupparsi?
- Ad un certo punto, la cellula si rende conto che deve diventare il precursore dell'epitelio o del sistema nervoso, o del fegato, o qualcos'altro. Dopo le prime divisioni, tutte le cellule sono uguali, i geni in esse contenuti funzionano allo stesso modo e poi iniziano a funzionare in modi diversi. La cosa fondamentale non sono i geni stessi: io e gli scimpanzé abbiamo il 50% delle proteine uguali e quelle che sono diverse differiscono di una lettera.
Cioè, la domanda è: dov'è il programma che a un certo punto dice alla cellula che dovrebbe svilupparsi in una persona o uno scimpanzé, e in una persona - nel cervello o nel fegato
- È nello stesso posto, nei geni, ma la cosa fondamentale non sono i geni stessi, ma come si attivano e disattivano. E questa è la cosa più interessante che sta accadendo in biologia ora.
C'è un programma che si accende e si spegne?
- Sicuro. Questo è ben noto nei moscerini della frutta. La Drosophila è semplice, anche il suo embrione è semplice … No, la Drosophila è complessa, ma le prime fasi del suo sviluppo sono descritte molto bene, precisamente quantitativamente a livello di modelli. Ad esempio, puoi prevedere i risultati delle mutazioni. Ci sono mutazioni quando i moscerini della frutta crescono una gamba invece di un'antenna. Allo stesso tempo, è noto in quale gene la mutazione è interrotta e questo può essere modellato - come le cellule progenitrici commettono errori.
Può essere risolto con nuove tecnologie?
- È possibile, ma solo nell'embrione. Quando una gamba o un paio di ali in più sono cresciuti, non puoi aggiustarlo.
Cosa può portare questo in senso pratico? Diciamo che ciò che interessa a tutti è combattere il cancro … Con questa straordinaria tecnologia CRISPR, i cinesi sembrano cercare di combattere il cancro ai polmoni. A quanto ho capito, in questa tecnologia un batterio, quando vede un frammento di DNA rotto, prende un pezzo da un batterio sano e sostituisce la catena spezzata con uno sano
- Sì, solo una domanda interessante, cosa succede a un batterio sano … No, non così. I sistemi CRISPR / Cas sono immunità batterica, una cosa leggermente diversa. Quando un virus infetta un batterio, se non ha il tempo di ucciderlo, inizia una guerra, il virus commuta alcuni sistemi batterici, interrompe il programma genetico batterico e trasferisce il batterio alla produzione di nuovi virus. In realtà, tutti i virus lo fanno: batterici, umani e quant'altro. Esiste un sistema che consente ai batteri, se il virus non ha avuto il tempo di ucciderlo all'inizio, di ritagliare un pezzo del DNA del virus e di usarlo come campione per il prossimo attacco dello stesso virus.
Il batterio si inocula con questo virus
- In un certo senso, sì. E poi si è scoperto che esiste una proteina che è in grado di tagliare un pezzo e inserirlo intenzionalmente da qualche parte, e puoi usare questo stesso enzima per scopi di ingegneria genetica.
Non capisco davvero questa terapia contro il cancro: quando hai miliardi di cellule, come farai a costruire il sistema corretto in ciascuna di esse? Non capisco come farlo tecnicamente. Questo può essere fatto per trattare i difetti genetici nella fase embrionale, quando c'è una cellula.
Con il cancro, la storia è un po 'diversa, c'è davvero un progresso molto significativo. È diventato chiaro che ciò che abbiamo preso per la stessa malattia è in realtà a livello molecolare: malattie diverse e anche gli obiettivi della terapia dovrebbero essere diversi. Il cancro è stato inizialmente classificato semplicemente per luogo: era cancro ai polmoni, cancro allo stomaco, cancro della pelle. Quindi iniziò l'istologia. Quando hanno iniziato a esaminare la struttura del tumore, le cellule di cui è composto, sono iniziate le diagnosi del tipo di "carcinoma polmonare a piccole cellule". Poi è iniziata la biochimica, hanno iniziato a guardare alcuni marker, si è frantumato ancora di più.
E ora possiamo vedere quali mutazioni si sono effettivamente verificate. Prendi un campione da un tumore canceroso e un campione dallo stesso tessuto normale e vedi come differiscono. Sono molto diversi, perché con il cancro tutto si rompe, gli errori iniziano ad accumularsi molto rapidamente. Ci sono termini speciali - "conducenti" e "passeggeri": alcuni di questi errori sono passeggeri, sono accaduti per caso, e alcuni erano conducenti, in effetti hanno portato alla rinascita.
Ci sono cose completamente pratiche, perché, ad esempio, è chiaro che alcuni tumori, che erano considerati un'unica malattia, devono essere trattati in modi diversi. Al contrario, se hai tumori esternamente diversi, ma hanno la stessa ripartizione molecolare, puoi provare a usare un farmaco che sia efficace l'uno contro l'altro.
È un guasto a livello genetico, qualche gene è stato eliminato?
- O è stato eliminato o, al contrario, ha iniziato a lavorare troppo intensamente. Un tipico segno di cancro è quando i geni che lavorano negli stadi embrionali iniziano a funzionare nei tessuti adulti. Queste cellule iniziano a dividersi in modo incontrollabile. Parecchi tipi di cancro sono in realtà rinascita, degrado indietro nel tempo.
Lo sottolineo subito: non sono un medico, lo so da biologo e da persona che legge una piccola recensione. Ho sempre molta paura di deludere le persone. C'è sempre un equilibrio tra il successo nella scienza e una questione pratica, per coloro che domani andranno in terapia. Queste sono cose sperimentali. C'è un solo esempio in cui ha funzionato. Ma è chiaro che è in questa direzione che tutto accadrà.
- Se guardi all'applicazione medica, vedi che l'ingegneria genetica, la terapia genica è già in corso? Ora, per quanto ne so, le singole malattie autoimmuni mostrano che un gene è rotto.
- È, piuttosto, al contrario, un difetto del sistema immunitario, un sistema immunitario messo fuori combattimento. Stanno cercando di trattarlo.
Immunodeficienza a livello genico?
- Ciò è dovuto alle specificità del sistema immunitario. Lì le cellule si dividono continuamente, nuovi cloni compaiono sempre. Anche se hai tutto difettoso, ma hai creato una piccola quantità di cellule progenitrici riparate, queste possono sostituire l'intero sistema immunitario, rigenerarlo. Ciò è dovuto proprio alle specificità di come funziona il sistema immunitario in generale. In questo senso, è incredibilmente plastica.
Il batterio ha creato una sorta di vaccinazione, immunità?
- Sì, ma è un po 'diverso. Ancora una volta, quando si parla di immunodeficienza, ciò significa che non ci sono classi di cellule, perché il gene che dovrebbe funzionare quando queste cellule maturano è rotto. Se ripari questo gene ad alcuni precursori, matureranno in queste cellule e daranno origine a tutto questo grande quadro immunitario.
C'è anche, a quanto ho capito, la biologia evolutiva computazionale. Puoi tornare indietro e vedere il gene dell'uomo antico?
- Questo è quasi il più interessante. La bioinformatica non è una scienza nello stesso senso in cui non lo è la microscopia elettronica: è un insieme di tecniche. La parte scientifica della bioinformatica è, in primo luogo, ciò che è associato alla biologia dello sviluppo e, in secondo luogo, è l'evoluzione molecolare, e lì puoi fare varie cose meravigliose.
Capiamo molto meglio come sia successo. Le nostre differenze rispetto al topo iniziano nelle prime fasi dell'embrione, e poi tutto è risolto. Gli stessi geni hanno funzionato in combinazioni leggermente diverse. Questo sogno di descrivere la diversità degli animali con una comprensione di come sono nati risale a Haeckel. Haeckel si è destreggiato molto, per questo è criticato, ma l'idea in sé è molto corretta. Per capire la differenza tra una persona e un topo, non si deve guardare una persona adulta e un topo adulto, ma negli embrioni nelle prime fasi. Ora sta diventando reale.
La seconda cosa: capiamo chi è correlato a chi, semplicemente confrontando i genomi. È chiaro: minori sono le differenze, più stretta è la relazione. Questa è un'idea molto semplice, può essere algoritmizzata. Le nostre idee sull'evoluzione degli esseri viventi sono cambiate molto. Tradizionalmente, i funghi sono sempre stati studiati nel dipartimento delle piante inferiori, ma in realtà i funghi non sono piante inferiori, ma i nostri parenti più stretti. I fiori con i funghi sono cugini per noi. Ne consegue che la multicellularità è sorta molte volte indipendentemente, e questa è già una questione fondamentale. Quando tu ed io eravamo a scuola, c'erano i batteri, poi c'erano i protozoi, e poi i protozoi iniziarono ad attaccarsi e si rivelarono multicellulari, e poi quelli multicellulari furono divisi in piante e animali. C'erano alcune piante inferiori, funghi e piante superiori: rose e ranuncoli. Ma in realtà non è così:c'erano molti diversi organismi unicellulari, e in queste diverse linee di organismi unicellulari, la multicellularità sorse diverse volte indipendentemente.
L'uomo come la più alta forma di multicellularità?
- Non so in che senso il più alto. Se guardi la varietà di tessuti, tutti i mammiferi hanno lo stesso prezzo. Se guardi alla complessità del sistema nervoso, dobbiamo essere paragonati ai polpi. Ma se qualcuno è contento di essere antropocentrico, allora sulla salute, non mi dispiace.
La nostra comprensione delle origini umane è cambiata radicalmente. In ognuno di noi, il 2% è di Neanderthal, e c'erano anche Denisovani (Denisovani), di cui nessuno sospettava affatto. In effetti, in Eurasia 40 mila anni fa c'erano tre rami indipendenti dell'umanità, si incrociavano in tutte le combinazioni, e vediamo i resti di questi incroci nel genoma.
State tutti riprendendo i resti di ciò che è stato lasciato nei parcheggi?
“Questo è il vecchio DNA e l'analisi del DNA moderno di persone diverse. Penso che questo sia molto interessante. Questo distorce notevolmente la mia immagine del mondo.
Mikhail, ci hai lasciati perplessi. Il 2% dei Neanderthal, ma c'è molto in comune con i funghi, con i fiori … Anzi, qui stiamo parlando dei cubi da cui è organizzata la vita. Ora, a quanto ho capito, combini questi cubi in un ordine diverso, vedi quali segni si sono verificati sia nell'ontogenesi che nella filogenesi, come si è sviluppato l'embrione di una singola persona, come si è sviluppata generalmente la vita sulla Terra
- Sì. Lo facciamo in un computer e gli sperimentatori lo fanno nelle cellule.
Viviamo in un tempo delizioso! Speriamo che questi esperimenti portino alla creazione di farmaci per il cancro e l'AIDS
- In realtà, una cura per il cancro è già stata creata.
Intendo capire i meccanismi di azione
- E le persone con diagnosi di AIDS vivono e vivono di medicine moderne.
La domanda non riguarda i farmaci, ma come trattarli a livello genetico. Questo è un ulteriore desiderio
Sergei Medvedev
