Il cromosoma debole di mente del dottor Down
Qualcuno volò sul nido del cuculo era il titolo del romanzo dello scrittore americano Ken Kesey. Sulla base di questo lavoro è stato realizzato un film meraviglioso. Sembra che sia stato allora che molte persone hanno sentito parlare della sindrome di Down, anche se oggi pochissime persone sanno cosa sia veramente.
Questa sindrome fu descritta per la prima volta dal medico inglese Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). Nel 1866, in Osservazioni su una classificazione etnica degli idioti, descrisse le caratteristiche morfologiche delle persone con disabilità mentali. Un bambino del genere è esteriormente diverso dagli altri bambini: ha una forma degli occhi obliqui, una testa piccola, una faccia piatta, un morso irregolare, braccia e gambe corte. Ha una ridotta coordinazione dei movimenti e uno scarso tono muscolare.
Oltre ad elencare in dettaglio i tratti esteriori, il dottor Down ha anche osservato che i bambini hanno frequenti difetti cardiaci ed endocrini e che i bambini con disabilità sono apprendibili. Down ha sottolineato l'importanza degli esercizi articolatori per lo sviluppo del loro linguaggio, nonché la propensione dei bambini all'imitazione, che può contribuire al loro apprendimento. Langdon Down ha stabilito correttamente che questa sindrome è congenita, ma erroneamente associata alla tubercolosi dei genitori. Nel 1887 Down pubblicò una monografia più completa, "Malattie mentali dei bambini e degli adolescenti" ("Su alcune delle afflizioni mentali dell'infanzia e della giovinezza"). Successivamente, la sindrome del ritardo mentale prese il nome dal dottor Down.
Langdon Down credeva erroneamente che la disabilità mentale del bambino fosse correlata alla tubercolosi dei genitori. Oggi è noto che il rischio di avere un bambino con sindrome di Down dipende dall'età della madre. Negli anni aumenta il numero di errori genetici e aumenta il rischio di avere un figlio malato. Per le donne di età inferiore ai 25 anni, la probabilità di avere un figlio malato è 1/1400, fino a 30-1 / 1000, a 35 anni il rischio aumenta a 1/350, a 42 anni - fino a 1/60 ea 49 anni - fino a 1 / 12. Stranamente, anche l'età della nonna materna è importante. Più vecchia era la nonna quando ha dato alla luce sua figlia, maggiore è la probabilità che lei partorisca suo nipote o nipote con sindrome di Down
Langdon Down ha anche citato uno straordinario esempio di un suo paziente che, con una faccia mongoloide e altri disturbi scheletrici caratteristici, aveva tuttavia una memoria straordinaria, ha letto al medico enormi passaggi dall'opera fondamentale del famoso storico britannico Edward Gibbon (1737-1794) "Il declino e la caduta dell'Impero Romano". Oggi noteremmo con questo esempio che, a differenza del morbo di Alzheimer, la patologia della sindrome di Down non riguarda il giro del cavalluccio marino, o l'ippocampo, situato in profondità nei lobi temporali del cervello e che è la struttura principale del sistema limbico. Il danno all'ippocampo negli esseri umani altera la memoria per eventi vicini al momento del danno, la memorizzazione, l'elaborazione di nuove informazioni e la differenza nei segnali spaziali.
Terza ruota
Per quasi un secolo dopo la descrizione della sindrome, gli scienziati non potevano ancora contare il numero di cromosomi umani. Alla fine, ciò è stato fatto, ei medici che si occupavano del problema dei down, con loro sorpresa, hanno scoperto che la patologia del cervello e dello scheletro facciale era causata dalla cosiddetta trisomia, ovvero la presenza di tre cromosomi della 21a coppia. La causa della malattia è una violazione del processo di divergenza cromosomica durante la formazione dei gameti (uova e sperma), a seguito della quale il bambino riceve dalla madre (nel 90% dei casi) o dal padre (nel 10% dei casi) un 21 ° cromosoma in più.
Successivamente si è scoperto che la sindrome di Down può verificarsi anche in presenza di un numero normale di cromosomi della 21a coppia, cioè due. Ma in questo caso si verifica una duplicazione, o raddoppio, di una sezione di uno dei cromosomi, a seguito della quale appare un frammento anamalico di un cromosoma con un numero indefinito di geni sconosciuti. Solo dopo il completamento del lavoro sulla decodifica del genoma umano ha iniziato a chiarirsi gradualmente.
L'enzima è suggestivo
Il principale passo avanti nella comprensione della natura genetica della malattia è stato associato alla scoperta di una proteina sconosciuta. Aveva spiccate proprietà enzimatiche, scoperte durante lo studio del background genetico per lo sviluppo delle cellule del sistema immunitario (linfociti T) dopo la loro attivazione con vari antigeni. I linfociti T includono, in particolare, "aiutanti" che aiutano a innescare la risposta immunitaria.
Nei linfociti attivati aumenta la concentrazione del cosiddetto fattore nucleare NFAT, che passa dal citoplasma al nucleo cellulare e “accende” i geni della difesa immunitaria. Uno di questi geni è un pezzo di DNA che codifica un canale proteico attraverso il quale gli ioni di calcio passano nel citoplasma. Un aumento della concentrazione di calcio nei linfociti T attivati innesca il loro sviluppo e divisione, quindi, il processo immunitario stesso.
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La sindrome di Down è associata ad anomalie genetiche nella 21a coppia di cromosomi. L'enzima DYRK, recentemente studiato, il cui gene si trova nelle immediate vicinanze della "zona critica della sindrome di Down", gioca un ruolo importante in questo. Illustrazione di: Lawrence Berkeley National Laboratory
Il metodo di interferenza dell'RNA, che prevede l '"interferenza" di piccole molecole di RNA che, utilizzando enzimi specifici, distruggono lunghe molecole di RNA messaggero portatrici di "comandi" genetici dal nucleo al citoplasma, ha permesso di "spegnere" alcuni geni e di studiare in dettaglio l'intero processo.
Fu allora che fu scoperta una proteina sconosciuta: l'enzima chinasi con una doppia funzione, chiamata "chinasi duale specifica" (DYRK). Da un lato “spegne” l'attività della calcineurina, mantenendo così il fattore nucleare NFAT nel citoplasma, e dall'altro sopprime il fattore nucleare NFAT stesso, impedendone l'attivazione da parte di altri enzimi.
Decifrare questo incredibile fenomeno ha attirato l'attenzione degli scienziati. Charles A. Hoeffer, M. D. del Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center e I loro colleghi, in uno studio pubblicato nel The Journal of Neuroscience nel 2007, hanno notato che il gene DYRK si trova sul cromosoma 21 nelle immediate vicinanze della zona critica della sindrome di Down. È stato dopo la scoperta di DYRK che è diventato chiaro perché, oltre ai disturbi mentali e alle anomalie scheletriche, si osservano anche disturbi immunitari nella sindrome di Down.
I ricercatori hanno costruito un modello murino della sindrome di Down disabilitando i geni NFAT e calcineurina. Lo "spegnimento" di questi regolatori cellulari più importanti ha portato alla nascita di topi con cambiamenti caratteristici non solo nell'organismo nel suo insieme, ma anche nel livello della loro intelligenza. Gli scienziati hanno testato la capacità dei topi di navigare nei labirinti e trovare isole di sicurezza nella piscina.
I ricercatori hanno scoperto la chinasi con doppia specificità e la calcineurina, che è particolarmente importante per il normale sviluppo delle cellule nervose nella corteccia del lobo frontale, hanno dimostrato il loro valore in esperimenti con i topi. Questa scoperta conferma anche la comunanza dello sviluppo embrionale dei sistemi nervoso e immunitario del feto in via di sviluppo.
Tre cromosomi della ventunesima coppia. Illustrazione: National Human Genome Research Institute
Anche Thomas E. Sussan, Annan Yang della Johns Hopkins University School of Medicine e colleghi hanno lavorato con un modello murino della sindrome di Down per comprendere i meccanismi di crescita del cancro. Nel gennaio 2008, i risultati della loro ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Nature. Stiamo parlando del cosiddetto gene protettore Ars, che normalmente ci protegge dalla poliposi adenomatosa dell'intestino crasso, in cui i polipi ghiandolari crescono nella mucosa dell'intestino crasso. La mutazione del gene Ars "rimuove" la protezione, aprendo così la strada alla rigenerazione di queste cellule e allo sviluppo di tumori.
Non c'era limite alla sorpresa degli scienziati quando hanno scoperto che negli ibridi di topi con sindrome di Down e topi con il gene mutante Ars, che sono predisposti alla poliposi, i tumori intestinali sono stati osservati significativamente meno - del 44% - rispetto all'incrocio di topi sani e topi con il gene mutante Ars.
I topi a terra portavano tre copie del loro cromosoma 16, che contiene il 50% degli omologhi della 21a coppia di geni umani. Di particolare interesse sono stati i topi con sindrome di Down, nel genoma di 16 coppie di cui ci sono solo 33 omologhi umani. Il gene Ets aveva la maggiore attività tra questi "33 eroi", il cui effetto antitumorale dipendeva dal numero delle sue copie. La sua abbreviazione sta per "prime fasi della trasformazione [cancerosa]". Normalmente, il gene è anche un fattore frenante della crescita del tumore, ma dopo la mutazione, il gene, al contrario, inizia a stimolare la crescita del tumore ed è stato a lungo conosciuto come il gene per la "promozione" del cancro. È stato scoperto nelle cellule dei tumori mammari nei topi e poi negli esseri umani.
Come spesso accade, le nuove scoperte non hanno chiarito il quadro dell'insorgenza della sindrome di Down, ma lo hanno solo confuso ancora di più. Gli scienziati devono ancora capire esattamente come la sindrome, manifestata sotto forma di disturbi cognitivi, scheletrici e immunitari, sia stata improvvisamente associata alla crescita del cancro. Oggi è noto che il cancro si sviluppa principalmente sullo sfondo di una deficienza immunitaria che aumenta con l'età, quindi questa malattia è anche chiamata malattia della vecchiaia. All'età di 16 anni, il nostro timo, o ghiandola del timo, può rispondere a cento milioni o più antigeni. All'età di 60 anni, risponde solo a due milioni. Ma come è questo correlato alla morte dei neuroni, che, come sai, non si dividono affatto (solo poche cellule staminali si dividono), il che porta alla disabilità mentale.
Finora, questo è un mistero della nostra biologia, che attira ancora di più le menti curiose perché la sua soluzione può chiarire almeno quattro problemi: immunitario, cancro, formazione scheletrica e vitalità delle cellule nervose. Non ci resta che attendere che ulteriori ricerche in questa direzione portino alla creazione di una terapia molecolare per i bambini con sindrome di Down nei primi anni di vita, quando il cervello è più capace di cambiamenti.
Igor Lalayants, 15.09.2008
