Un gruppo di scienziati americani ha scoperto che il cancro del pancreas è in grado di riprogrammarsi e alterare il metabolismo per diffondersi ad altri tessuti e organi e diventare resistente alla chemioterapia. Allo stesso tempo, i ricercatori hanno trovato il suo tallone d'Achille: ha bisogno di glucosio per metastatizzare. "Lenta.ru" parla dei dettagli dello studio, pubblicato sulla rivista Nature.
Nonostante i significativi progressi nel trattamento del cancro, alcuni tumori rimangono altamente letali. Ad esempio, l'adenocarcinoma duttale del pancreas, che è al secondo posto nei paesi sviluppati per numero di morti per neoplasie maligne. La sua letalità è spiegata dal fatto che il tumore primario è costituito da diverse popolazioni di cellule che differiscono l'una dall'altra per caratteristiche genetiche, epigenetiche e di altro tipo. Trovare i farmaci giusti è molto difficile: alcune cellule potrebbero non rispondere al trattamento.
Inoltre, i processi evolutivi si verificano all'interno di un tumore canceroso e alcune sottopopolazioni, che nascono, ad esempio, a seguito di mutazioni, ottengono un vantaggio rispetto ad altre. Tuttavia, è stato dimostrato che anche le cellule tumorali diverse l'una dall'altra contengono le stesse mutazioni driver che promuovono la crescita di neoplasie maligne. Inoltre, la stragrande maggioranza (se non tutte) delle mutazioni uniche per ciascuna sottopopolazione, come si è scoperto, sono "autostoppisti". Cioè, non influenzano in alcun modo la capacità delle cellule di riprodursi, ma si diffondono perché si trovano vicino alla mutazione del driver.
Sorge la domanda: cosa porta alla comparsa di tumori eterogenei e alla formazione di metastasi farmaco-resistenti? Secondo i ricercatori, non si tratta di mutazioni genetiche, ma di regolazione epigenetica. Come risultato dell'attaccamento di varie molecole al DNA, alcuni geni vengono disattivati, mentre altri aumentano la loro attività. Questi cambiamenti possono essere trasmessi dalla cellula madre alla figlia, che alla fine forma una sottopopolazione. Per scoprire come ciò avvenga, gli scienziati hanno studiato i cambiamenti nell'epigenoma (lo stato epigenetico generale delle cellule) durante la formazione di sottopopolazioni e metastasi dell'adenocarcinoma pancreatico.
Sono stati utilizzati campioni di tessuto da tumori primari e secondari di cinque pazienti. Abbiamo preso varie sottopopolazioni, compresa quella da cui discendevano tutte le altre (era lei a provocare il cancro, ei suoi discendenti fungevano da "semi" per le metastasi). Quindi è stata effettuata un'analisi immunoistochimica: utilizzando anticorpi marcati, sono state rilevate proteine (istoni) legate al DNA, a cui erano attaccati due o tre gruppi metilici (CH3). La metilazione è uno dei metodi di regolazione epigenetica in grado sia di sopprimere che di potenziare l'attività genica. L'effetto dipende dal tipo di istone e dal punto in cui è collegato il CH3. I ricercatori erano interessati alla metilazione dell'istone H3 nel sito K9, che ha dimostrato di portare all'inibizione del gene legato alle proteine.
Fegato con metastasi da cancro al pancreas
Foto: Haymanj / Wikipedia
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I ricercatori hanno identificato il grado di cambiamenti epigenetici in tutti gli istoni H3, situati in una regione compatta di cromosomi: l'eterocromatina. Queste sono sezioni di cromosomi strettamente piegate in cui i geni sono inattivi. Tuttavia, gli scienziati non erano interessati a tutta l'eterocromatina, ma alle sue singole regioni (domini): LOCK e grandi blocchi di DNA ipometilato. I LOCK sono generalmente caratterizzati da alti livelli di metilazione H3, mentre i blocchi ipometilati nei tumori cancerosi sono bassi. Si è scoperto che nei pazienti in cui il tumore metastatizzava al fegato e ai polmoni, il livello di metilazione dell'istone era basso. In quei pazienti le cui metastasi erano limitate solo alla regione addominale, il numero di istoni modificati è rimasto elevato.
Questo suggerisce che si formino tumori secondari a causa del fatto che singole sottopopolazioni di cellule maligne si riprogrammano, attivando quei geni che dovrebbero essere "silenti". Ulteriori analisi con linee cellulari estratte da metastasi e tumori primari di otto pazienti hanno confermato che lo sviluppo del cancro è associato a una ristrutturazione globale dell'epigenoma.
Micrografia di adenocarcinoma duttale pancreatico
Immagine: KGH / Wikipedia
Sono stati riscontrati cambiamenti anche nell'eucromatina, una regione attiva e non compatta del genoma. Alcuni dei geni trovati qui sono attivati a causa dell'arricchimento dei gruppi metilici nel sito K36 negli istoni H3. Altri, d'altra parte, sono stati soppressi a causa di un calo della metilazione K36.
Gli scienziati hanno analizzato quali geni sono stati influenzati dai cambiamenti epigenetici per scoprire se la riprogrammazione è realmente correlata all'aggressività dei tumori. È stato stabilito che nella regione LOCK, quando il livello di metilazione diminuisce, vengono attivati i geni associati all'attività dell'ossidoreduttasi. Questo enzima è un antiossidante e disintossica le specie reattive dell'ossigeno, il che rende le cellule resistenti allo stress ossidativo. I geni coinvolti nella riparazione del DNA vengono attivati nell'eucromatina ei tumori diventano resistenti alla chemioterapia.
Come inibire la crescita dei tumori pancreatici? È stato scoperto che le cellule metastatiche assorbono molto glucosio, il che migliora la sintesi di varie sostanze e indebolisce anche la generazione di specie reattive dell'ossigeno che aiutano a sopprimere la crescita del cancro. Inoltre, la via del pentoso fosfato (un modo alternativo di ossidazione del glucosio) è associata alla regolazione epigenetica che promuove la crescita del tumore. Può essere un potenziale bersaglio per farmaci che prevengono le metastasi dell'adenocarcinoma del pancreas.
Alexander Enikeev